Após perderem a mãe em um incêndio suspeito há mais de vinte anos atrás, os irmãos Sam e Dean Winchester descobrem que seu pai desapareceu durante uma "viagem de caça". Mas John Winchester não é um caçador comum: ele é especializado em capturar criaturas sobrenaturais e treinou seus filhos para que fizessem o mesmo quando crescessem. Enquanto procuram pistas sobre o paradeiro de seu pai, Sam e Dean salvam pessoas inocentes e enfrentam fantasmas, demônios e vampiros.

Sam e Dean precisam lidar com uma perda recente. Enquanto isso, eles decidem se vingar de Azazel , e de toda as tragédias causadas por ele, e recebem a ajuda de Bobby , Ellen , Jo e Ash.